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证据质量：高。
推荐强度：弱推荐。
评论：明确而肯定的病理诊断是确立肺癌脑转移的金标准。但通过手术切除或切取部分病灶进行病理诊断既复杂又有风险，而且经济代价较高，因此，仅在需要通过手术切除病灶解除占位效应或高度怀疑脑占位是其他疾病的可能时，才建议手术切除或活检。
⑵经病理诊断为NSCLC的患者，有或无脑转移的症状和体征，MRI和（或）CT提示脑内单发或多发病灶，排除其他情况，可以临床诊断肺癌脑实质转移。
证据质量：中。
推荐强度：强推荐。
评论：由于脑病灶组织获取比较困难，而且风险大，因此，脑实质转移的诊断主要依靠MRI和CT等影像检查，但需排除原发脑肿瘤、放射性坏死、脑脓肿、肉芽肿、脑血管病及脱髓鞘病变等。
⑶增强MRI是发现脑实质转移病灶的首选影像检查。
证据质量：高。
推荐强度：强推荐。
评论：MRI软组织分辨率高，对比度好，对微小脑实质转移病灶和脑膜转移病灶较CT（包括增强CT）更为敏感，尤其是位于后颅窝、颅底及颅顶等特殊部位的病灶。MRI图像上小病灶、大水肿是转移瘤特点之一，增强扫描病灶常呈结节或环形强化。增强MRI在脑转移瘤的鉴别方面也最有优势，并能够进行肿瘤治疗效果评价等。必要时可用双倍剂量造影剂和延迟成像，以提高检出率。
⑷在存在MRI禁忌或无条件进行MRI检查时，推荐将增强CT作为发现脑转移病灶和评估疗效的影像学替代检查手段。
证据质量：高。
推荐强度：强推荐。
评论：尽管CT软组织分辨率较MRI差，但无MRI扫描条件时仍可作为脑转移诊断、评估疗效和随访的重要工具。此外，CT扫描速度快，可用于出血、脑疝及脑积水等严重并发症的快速检查手段之一。
⑸NSCLC患者有或无软脑膜转移的症状和体征，脑脊液细胞学或脑脊液细胞块找到恶性肿瘤细胞，可确立肺癌软脑膜转移的诊断。
证据质量：高。
推荐强度：强推荐。
⑹NSCLC患者具有软脑膜转移的症状和体征，同时MRI发现典型的软脑膜强化，排除感染等其他情况，即使脑脊液脱落细胞学阴性，仍可以临床诊断肺癌软脑膜转移。
证据质量：中。
推荐强度：强推荐。
评论：关于软脑膜转移的诊断标准，缺乏高质量的临床研究的证据，但多数临床专家认为除了脑脊液中找到肿瘤细胞可以直接诊断软脑膜转移外，在脑脊液脱落细胞学阴性时，如果增强MRI发现软脑膜有典型的结节状或线状强化，排除感染性脑膜炎等临床情况后，可诊断为肿瘤软脑膜转移。
⑺为确定肺癌软脑膜转移的诊断，可进行多次脑脊液脱落细胞学或脑脊液细胞块病理检查，但以不超过3次为宜。每次抽取脑脊液的量不少于5.0mL，争取达到10.0mL。脑脊液标本需在30min内进行处理，最迟不得超过90min。
证据质量：低。
推荐强调：强推荐。
评论：拟诊软脑膜转移时脑脊液采集的适宜次数并没有进行严格的临床研究。有研究发现，一次脑脊液肿瘤细胞的检出率为55%，二次达到80%，但是采集次数更多并没有增加检出率。鉴于肺癌脑膜转移的临床症状和MRI表现常为不典型，而脑膜活检的手段创伤大，一般也不容易接受，相对而言，腰穿取脑脊液检查简便安全，所以为了确立软脑膜转移的诊断，把腰穿采集脑脊液检查的次数定为最多3次是合适的。
研究发现，每次采集脑脊液的量从3.0mL增加至10.5mL时，恶性肿瘤细胞的阳性检出率也从68%提高至97%。所以我们建议每次采集脑脊液量不少于5.0mL，应尽可能达到10.0mL。
脑脊液标本处理是否及时也会影响肿瘤细胞检出率。脑脊液采集后30min，细胞存活率为50%，90min后只有10%的细胞存活，因此建议脑脊液采集后必须尽快进行标本处理，尽可能在30min内处理，最迟不得超过90min。
⑻对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时尽可能常规进行基因特别是EGFR、ALK和ROS1基因的检测。
证据质量：高。
推荐强度：强推荐。
评论：肺腺癌的功能性驱动基因的突变率约为60%，其中EGFR突变、棘皮动物微管相关样蛋白4-ALK（EML4-ALK）融合最为常见。鉴于酪氨酸激酶抑制剂相对分子质量小，脂溶性好，可明显改善脑内客观缓解率（ORR），显著延长NSCLC脑转移患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），因此建议诊断的同时进行EGFR、ALK基因检测，有条件可行ROS1、BRAF、人类表皮生长因子受体2（HER2）、RET及c-MET等基因检测。
治疗
⑴对于颅外病灶控制良好、体能状态（PS）好的单发肺癌脑转移患者，推荐外科手术切除脑转移灶或针对脑转移灶进行SRS。
证据质量：低。
推荐强度：强推荐。
评论：早年有3项Ⅲ期临床研究比较了单发脑转移时，单纯WBRT或联合外科手术切除的疗效。其中两个研究中手术切除组的生存期显著长于单纯放疗组，另外1项研究纳入的是颅外病变控制较差的患者，手术组和非手术组生存期差异无统计学意义。3项研究的设计都存在缺陷：后期有交叉的情况；由于术前没有强制进行MRI检查，也不排除多发脑转移进行了外科手术的情况，所以这些研究质量较差。但是总体而言，如果患者颅外病灶控制良好，体力状态良好，可以推荐转移瘤切除术。
⑵脑转移灶手术切除后建议针对瘤床进行SRS，而不常规推荐WBRT。
证据质量：低。
推荐强度：强推荐。
评论：NSCLC单发脑转移灶完整切除后是不是需要再行WBRT，目前缺乏前瞻性研究。早年只有一个回顾性研究：—年纳入例患者，分为两组，第1组术后未接受WBRT，第2组接受WBRT，局部失败率无放疗组为33%，放疗组为14%（P=0.05）。EORTC-研究显示，1~3次脑转移瘤手术或SRS后的辅助WBRT能降低颅内复发率和颅内肿瘤病灶进展致死率，但未能延长生存时间（观察组vsWBRT组：10.9个月vs10.7个月，P=0.89）。考虑到脑部病灶手术切除后给予酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的有效性，给予WBRT的获益可能不多，甚至会带来神经认知功能损伤的长期效应，我们建议在脑转移病灶切除后仅针对瘤床进行SRS，而不常规推荐给予WBRT。
⑶驱动基因阳性NSCLC无其他部位转移，仅有脑实质寡转移（1~4个）时，优先推荐SRS，对于较大的病灶，经评估认为技术可切时，也可考虑手术切除。
证据质量：中。
推荐强度：强推荐。
评论：普遍认为1~4个脑转移灶是SRS的适应证。对于不愿意手术或不能耐受手术的脑实质寡转移患者，可考虑SRS，增加肿瘤的局部控制率。手术切除转移瘤可以迅速缓解转移灶占位效应，并且获得肿瘤组织，明确病理诊断，但需根据颅内肿瘤位置、数目及大小等谨慎决定是否手术。
⑷脑转移灶数目在5~10个之间的，推荐SRS或WBRT。
证据质量：中。
推荐强度：弱推荐。
评论：JLGK研究以SRS治疗5~10个脑转移灶的患者，总共纳入例患者，总生存期非劣效于WBRT。所以5~10个脑转移灶既可以选择SRS，也可以选择WBRT。
⑸EGFR敏感突变的NSCLC脑转移患者，一线治疗药物优先推荐三代EGFR-TKI（奥西替尼），也可推荐一代或二代EGFR-TKI。
证据质量：高。
推荐强度：强推荐。
评论：奥希替尼是第三代不可逆EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突变和EGFRTM耐药突的肺癌细胞，并具有抗中枢神经系统（CNS）转移的临床活性。FLAURA研究显示，在EGFR敏感突变的NSCLC包括CNS转移患者中，与目前标准一线治疗（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奥希替尼将脑转移患者的中位PFS延长至15.2个月，并降低了CNS进展风险。我们建议根据患者的实际情况包括经济能力推荐适当的药物。
⑹ALK重排阳性NSCLC脑转移患者一线治疗推荐一代TKI联合放疗或新一代TKI单药治疗。
证据质量：低。
推荐强度：强推荐。
评论：在一项纳入了90例ALK重排阳性NSCLC脑转移患者的单臂研究中，局部放疗联合ALK-TKI后脑转移的中位PFS达到了11.0个月，中位OS为49.5个月。克唑替尼治疗后脑转移发生率高，使用克唑替尼治疗时，建议针对脑转移灶同时进行放疗。阿来替尼等新一代ALK-TKI药物对脑病灶控制良好，可以单一药物治疗，观察1~3个月后，若病灶最大经缩小不到30%时可联合放疗。
⑺TKI治疗期间出现脑实质病灶进展时推荐继续TKI治疗同时联合局部治疗（酌情考虑SRS/WBRT/手术）或更换新一代TKI。
证据质量：中。
推荐强度：强推荐。
评论：多个回顾性分析显示，驱动基因阳性患者TKI治疗CNS局部进展后，继续TKI治疗联合局部治疗PFS可继续延长4~11个月。
⑻脑转移危象（脑转移灶引起的肢体运动障碍或颅高压）经脱水降颅压效果不显著，但仍存在有效的抗肿瘤治疗方法，有可能控制全身肿瘤病灶时，建议请神经外科会诊，考虑行手术解除脑转移危象。
证据质量：低。
推荐强度：强推荐。
评论：患者存在脱水降颅压不能控制的占位效应或颅高压症状，属于脑转移危象，应该及时请神经外科共同处理，评估手术风险后，考虑手术干预，解除脑转移危象，为后续治疗提供机会。如果已无有效的抗肿瘤治疗方法，则手术解除脑转移危象的价值不大。
⑼无论是脑实质转移还是软脑膜转移，颅高压症状体征明显、脑室扩张、脱水剂无法缓解高颅压症状及无梗阻性脑积水证据的患者，需要考虑脑室外引流或脑室-腹腔分流。
证据质量：低。
推荐强度：强推荐。
评论：对于无脑脊液梗阻、脑室扩大及颅高压明显的患者建议进行脑室外引流或脑室-腹腔分流术。分流手术前需要告知可能的种植播散风险。
⑽软脑膜转移诊断后，推荐在全身治疗无效后才考虑鞘注化疗药物。可供选择的鞘注化疗药物有甲氨蝶呤或阿糖胞苷。
证据质量：低。
推荐强度：弱推荐。
评论：目前对于软脑膜转移患者鞘注化疗药物的时机没有临床研究。前瞻性非随机临床研究发现，在进行全身治疗的基础上联合鞘内注射化疗药物未能延长软脑膜转移患者的生存期，因此根据专家意见，不建议常规鞘注化疗药物，仅在全身治疗无效后试用化疗药物鞘注。能够用于鞘注的化疗药物主要有甲氨蝶呤和阿糖胞苷，但通常效果较差。少数小样本前瞻性非随机临床研究发现，甲氨蝶呤鞘注可以延长实体肿瘤包括NSCLC软脑膜转移患者的生存期，但这些研究多在EGFR-TKI广泛应用之前。针对原发肺癌有效但又能被用来鞘注的药物尚需进一步临床研究。
随访与检测
⑴基因检测标本来源首选肿瘤组织（手术切除或穿刺活检），当组织标本获取困难时，也可用血液、胸腹腔积液及脑脊液等标本进行检测。
证据质量：高。
推荐强度：强推荐。
评论：多项回顾性大样本研究显示，外周血体液循环肿瘤DNA（ctDNA）中EGFR基因突变检测相比肿瘤组织检测，特异度高（97.2%~.0%），但灵敏度略低（50.0%~81.8%）。外周血ALK、ROS1、HER2、MET、PI3KCA、RET及KRAS等基因的ctDNA和循环肿瘤细胞检测技术尚不成熟，仅有个案报道和小规模的临床研究支持。因此，当肿瘤组织难以获取时，体液（特别是血液，包括胸腹腔积液及脑脊液）驱动基因的检测是适当的替代和补充。
⑵TKI治疗期间，可定期（每3个月）通过血液或脑脊液液体活检监测基因状态。若出现疾病临床进展或影像学进展，可根据液体活检结果调整用药。
证据质量：低。
推荐强度：弱推荐。
评论：通过液体活检动态监测驱动基因的突变状态，有助于早期发现耐药及其分子机制。但针对基因突变进行早期干预仅见病例报道和小规模的研究，而且并无证据可改善患者的OS。
⑶驱动基因阳性NSCLC经TKI治疗后，CNS进展的患者可行脑脊液基因检测指导治疗。
证据质量：低。
推荐强度：强推荐。
评论：肺癌脑转移组织样本获取困难，脑脊液检测是一种创伤性较低的检查。由于血脑屏障的存在，脑脊液中的ctDNA可能比血浆中的ctDNA能更好地反映脑部肿瘤的基因变化。小规模的临床研究显示，对于有症状的脑转移患者，脑脊液中EGFR突变检出率明显高于血浆。
⑷增强MRI是疗效评价及患者随访的首选影像检查，鉴别肿瘤复发和治疗后反应可优先选择多模态MRI。
证据质量：低。
推荐强度：强推荐。
评论：MRI软组织分辨率高，对比度好，增强MRI对于治疗前后的脑实质及脑膜病灶均可以很好地显示，并能够发现新病灶，是评价疗效的直观手段。
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