《Neurosurgery》杂志年8月21日在线发表美国克利夫兰CaseWesternReserveUniversitySchoolofMedicine的DavidCSoler,AmberKerstetter-Fogle,TheresaElder,等撰写的《评估脑瘤复发的液体活检:存在循环Mo-MDSC和CD14+VNN2+骨髓细胞作为生物标志物，用于鉴别脑转移瘤和立体定向放射外科治疗后的放射性坏死。ALiquidBiopsytoAssessBrainTumorRecurrence:PresenceofCirculatingMo-MDSCandCD14+VNN2+MyeloidCellsasBiomarkersThatDistinguishBrainMetastasisFromRadiationNecrosisFollowingStereotacticRadiosurgery》（doi:10./neuros/nyaa.）。
背景
脑转移瘤(BM)是美国最常见的恶性脑肿瘤的肿瘤类型。它们也是立体定向放射外科(SRS)最常见的指征。然而，随着治疗的改进，局部复发和放射性坏死(RN)的发生率也会增加。MRI图像常常不能区分脑转移瘤（BM）和放射性坏死（RN）；因此，患者必须经常进行手术活检或切除，以获得明确的诊断。
目的
假设免疫抑制标志物可能作为一个替代标志物来鉴别患者的有活性的恶性肿瘤与其中包括放射性坏死（RN）的无活性的恶性肿瘤。
方法
我们通过流式细胞术（flowcytometry）对经活检证实为代表脑转移瘤（BM）或放射性坏死（RN）的患者的单核细胞骨髓来源抑制细胞(MonocyticMyeloid-DerivedSuppressorCells，Mo-MDSC)进行纯化和定量(purifiedandquantified）。
结果
我们报告了利用以前报道的HLA-Dr-Vnn2指数或DVI来利用外周血鉴别复发性脑转移瘤（BM）和放射性坏死（RN）的应用。与放射性坏死（RN）相比，CD14+HLA-DRneg/低Mo-MDSC在复发脑转移瘤患者的外周血中显著增加(平均61.5%相比7%，n=10和n=12,P0.)。与放射性坏死（RN）相比，脑转移瘤（BM）患者循环CD14+单核细胞VNN2表达降低(5.5%相比26.5%，n=10,n=12,P=0.)。在经活检证实为复发脑转移瘤的患者中，平均DVI为11.65，而放射性坏死（RN）患者的平均DVI始终1(平均为0.17)。
结论
利用微创血样，DVI可作为鉴别复发性脑转移瘤（BM）和放射性坏死（RN）的有用诊断工具。
在原发性肺癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌和黑色素瘤患者中发现的脑转移瘤(BM)，最常见是从体循环血液播散的结果。脑转移瘤在肺肿瘤患者中发病率最高，约有40%-50%的患者在发病过程中发生脑转移。
随着免疫治疗和其他新的治疗方式提高原发性癌症患者的生存时间，脑转移瘤的发生率有望增加。虽然传统的脑转移瘤治疗包括手术和全脑放疗(WBRT)，但越来越多的病灶是在体积小、无症状且肿块占位效应最小的情况下发现的。这种病变越来越多地用微创外科技术立体定向放射外科(SRS)是。然而,SRS的结果可能是增加发生放射性坏死(RN),人们认为炎症反应反映对周围正常的实质的辐射损伤,这发生在3%至5%接受SRS治疗的患者中。
虽然SRS是非常有效的,,肿瘤直径3厘米,有85%到90%的反应率，一些病变没有反应，其他的在有最初反应后复发。开颅手术切除后也可能出现术后瘢痕。在这种情况下，必须同时考虑真正的复发和放射性坏死（RN）。
遗憾的是，临床医生基于目前的成像技术不能鉴别真正的脑转移瘤与放射性坏死。这代表着一个重大的临床挑战，因为治疗是不同的，虽然磁共振成像(MRI)上有增强病灶的表现类似的。放射性坏死（RN）是炎症反应，被认为反映了辐射对周围正常实质的损害，发生在3%-5%的SRS治疗的患者中。目前，鉴别复发性脑转移瘤（BM）和放射性坏死（RN）唯一确定的方法是通过脑部活检术。这是至关重要的，因为虽然MRI表现相似，这些病因的处理方式不同。例如,肿瘤复发可使用SRS治疗,激光间质热疗(LITT),或补助性全脑放疗（WBRT），而放疗不能用于治疗放射性坏死,一般使用药物治疗或使用激光间质热疗（LITT）。使用微创测试可以准确区分两种病变，从而使病人避免侵袭性检查的费用和风险,而接受适当的治疗。
我们先前表明,液体活检可以鉴别复发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)与放射性坏死（RN）。通过量化2单核细胞的骨髓衍生的抑制细胞(Mo-MDSC)表面生物标志物CD14+从外周血单核细胞分离的单核细胞(PBMC):传统HLA-DR,和血管非炎症分子2(VNN2+,又称磷脂酰肌醇锚定蛋白[Glycosylphosphatidylinositol-anchoredprotein],GPI-80)。我们假设使用这种方法也可以鉴别放射性坏死和脑转移瘤。与我们之前的研究一样，我们利用了癌症的一个特征，即相对于健康对照，脑转移瘤患者中MDSCs介导的免疫抑制增加。在这里，我们评估DVI区分新的脑转移瘤（BM）和放射性坏死（RN）的能力，并补充现有的影像学方法，同时避免手术活检的风险和费用。
讨论
脑转移瘤（BM）通常是晚期癌症患者死亡率和死亡增加的原因，并导致其他合并症，如肺栓塞、败血症和全身性疾病。随着癌症治疗方案的改善，脑转移瘤（BM）的发病率有望上升。尽管保护健康组织不受SRS治疗影响的新方法可能会带来更好的患者结果，但使用常规现有研究鉴别脑转移瘤和SRS诱发的放射性坏死（RN）的困难仍将是一个重大的临床挑战。目前，鉴别诊断仅依靠昂贵的成像技术而且通常很难解释。相反地，先进的技术正在被积极开发，例如使用机器学习和放射影像组学或MR灌注和波谱学，但它们通常是昂贵的，依赖于操作人员，非FDA-认可的(因此是不可报销的un-reimbursable)，并且不能广泛采用。相反，目前脑活检的诊断金标准是昂贵的，侵袭性的，不完善的，并给病人带来风险。从外周血获得液体活检的能力将在很大程度上消除这些问题，改善病人的体验和医疗价值。
众所周知，癌症晚期会产生高度的免疫抑制，这可以通过循环MDSCs水平的升高来证明。因此，我们推测一种全身免疫抑制的生物标志物可能与存在IV期脑转移瘤（BM）相关，而放射性坏死期则没有发生肿瘤复发。虽然在几乎所有的致癌疾病中都能观察到循环MDSCs水平的升高，这些未分化的未成熟骨髓细胞在脑转移瘤中未被发现。随着脑转移瘤患者中MDSCs的增加，我们也发现了VNN2的显著减少，这与我们之前研究脑转移瘤患者单核细胞中GBM6的表面外泌酶相同。虽然这种降低的病理意义目前还不清楚，但结果表明使用外周血鉴别脑转移瘤（BM）、放射性坏死（RN）的可能性。
我们的研究结果表明，DVI是一种通过微创液体活检获得的来源于循环外周血细胞标记表达的生物标志物，为侵袭性活检和切除术提供另一种选择。如果进行每次检查的成本低于美元这种便宜的血活组织检查,要在更大规模的研究中验证,通过提供更为安全,更便宜和更可靠的诊断方案有可能提高临床医疗获得性和质量，且可能会面临一些对有待实现的障碍。
伽玛刀张南大夫