神经感染性疾病是最具破坏性的疾病之一，在某些情况下会导致高达%的死亡率，这取决于受感染宿主的病原体、年龄和免疫状态。全球每年有多万人受到脑膜炎的影响，其中细菌性脑膜炎造成约12万人死亡。细菌、病*、真菌和寄生虫等病原微生物均可引起脑膜或实质间室的中枢神经系统感染。
脑膜感染导致的脑膜炎是脑脊液室的一种炎症反应，临床表现为发热、头痛、颈项僵硬和畏光。中枢神经系统实质的感染会导致脑炎，临床表现为发烧、精神状态改变，从神志不清到昏迷，以及局灶性神经症状或癫痫发作。此外，病原体感染中枢神经系统还可能会引起脑膜脑炎，这是脑膜和脑实质同时发生炎症和/或感染的结果。中枢神经系统感染也可能是局灶性病变或脑脓肿，尤其是在免疫受损的患者中，局灶性中枢神经系统感染引起的症状受病变特定部位的影响。
中枢神经系统的屏障
中枢神经系统屏障根据其结构可分为血-脑屏障（BBB）和血-脑脊液屏障（BCSFB）。血-脑屏障是由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞形成的结构和功能屏障，可调节血液和脑实质之间离子、氧气和营养物质的进出，维持神经微环境，以保护大脑免受血液循环的微生物和*素的伤害。
脑细胞之间通过紧密连接调控内皮电阻，从而防止物质通过细胞旁途径进入脑实质。此外，脑内皮细胞的跨细胞小泡水平较低，且没有开窗孔，从而大大限制了血液中任何化合物进入中枢神经系统的能力。然而，脑内皮细胞上表达特定的转运蛋白和受体蛋白，允许代谢物和/或营养物质通过毛细血管进入脑内。
为了使血-脑屏障的内皮细胞保持其屏障特性，不同细胞类型之间在一种称为神经血管单位（NVU）的结构上产生错综复杂的分子网络，这种高度分化的结构能够防止细菌进入脑实质。
血-脑脊液屏障由脉络膜神经丛、软脑膜微血管和蛛网膜屏障细胞层组成。由于脉络膜神经丛的毛细血管是天然开孔并缺乏紧密连接的，这使得血细胞和电解质被动扩散到脉络膜神经丛的基质中。但脉络膜神经丛的室管膜细胞层被紧密连接所封闭，这成为了脑室血-脑脊液屏障的基础。
脉络膜神经丛的血-脑脊液屏障
软脑膜和蛛网膜微血管的内皮细胞通过两种不同形式的紧密连接产生跨内皮细胞电阻：一种具有与脑实质中发现的相同的紧密连接，另一种具有可能增加血管“渗出”的细胞间间隙。软脑膜细胞层将软脑膜和蛛网膜下腔小梁中的微血管与脑脊液分开，在该界面形成血-脑脊液屏障。蛛网膜在硬脑膜血管与蛛网膜下腔内脑脊液的交界处形成屏障，该屏障是由外连续层细胞之间的紧密连接形成的。
病原体如何突破血脑屏障侵袭大脑？
尽管中枢神经系统的屏障能够保护大脑免受病原体的侵袭，但一些病原体显然已经调整了入侵的策略。
◆细菌
细菌性脑膜炎通常由胞外菌引起，如脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，这些都是全球婴儿和成年人脑膜炎的最常见原因。在工业化国家，B组链球菌和大肠杆菌K1是新生儿脑膜炎的最常见原因。此外，一种人畜共患病原体——猪链球菌也可引起人类脑膜炎，尤其是在亚洲地区。
细菌可能通过BBB或BCSFB侵入中枢神经系统，途径包括：A.胞吞和胞吐或受体介导的跨细胞机制；B.破坏脉络膜上皮细胞、蛛网膜下腔内静脉/小静脉的内皮细胞或蛛网膜细胞之间的连接（紧密连接和粘附连接）后经细胞旁途径；C.以及“特洛伊木马”机制，其中微生物可能与感染的白细胞（如巨噬细胞）一起迁移。
细菌穿过血-脑脊液的机制
所有能引起脑膜炎的细胞外病原体都具有两种特性：高水平和/或持续的菌血症，以及与血-中枢神经系统屏障的细胞成分相互作用的能力。胞外菌可以通过直接与屏障成分相互作用来跨越血液-中枢神经系统屏障，并通过打开细胞旁通路或通过跨细胞作用来破坏CNS屏障的稳定性。
胞内菌如结核分枝杆菌和单核细胞增生性李斯特菌，也可引起脑膜炎。然而，由这些病原体引起的中枢神经系统炎症并不局限于脑膜，也可以发生在脑实质。此外，这些散布在巨噬细胞和树突状细胞内的细菌可能会通过宿主外周免疫细胞入侵大脑，而不是直接与中枢神经系统屏障相互作用。单核细胞增生李斯特菌是一种兼性胞内菌，在食用受污染的食物后从胃肠道通过血液传播，其表面*力因子可与细胞膜表面受体结合，激活MAKP通路，通过侵入脑膜内皮细胞跨细胞、细胞旁途径或细胞间扩散直接穿过血脑屏障。此外，也可利用在受感染的巨噬细胞内通过跨血脑屏障运输或沿脑神经轴突逆行迁移绕过血脑屏障进入中枢神经系统实质。
◆病*
中枢神经系统的病*感染可能导致严重的疾病，如脑膜炎或脑炎。常见的如麻疹病*、疱疹病*和人类免疫缺陷病*等嗜神经病*和一些呼吸道病*，如呼吸道合胞病*、流感病*、冠状病*和人偏肺病*等均可导致中枢神经系统感染。
嗜神经病*进入中枢神经系统的机制
病*进入中枢神经系统的一种方式是通过穿越血管内皮细胞。JC病*、脊髓灰质炎病*、EB病*、鼠腺病*1、人T淋巴细胞病*1型和西尼罗河病*在体外可直接感染人脑微血管内皮细胞系，通过调节紧密连接蛋白和血管细胞粘附分子的表达，使得跨内皮细胞电阻降低，增加血管通透性，最终允许病*绕过中枢神经系统屏障系统的第一层（内皮细胞层）。在体内，病*也可结合内皮表达的蛋白，通过促进炎症因子释放破坏屏障的通透性，从而进入这些细胞，如逆转录病*HTLV1。
一些嗜神经病*似乎更加明智，它们直接绕过了中枢神经系统屏障，通过周围神经元或嗅觉神经元进入大脑。神经元在中枢神经系统与周围组织之间的持续交流过程中起着至关重要的作用。因为这些细胞支配着周围器官，病*可以利用它们作为进入中枢神经系统的通道。在轴突上表达的nextin1的协助下，单纯疱疹病*1型能够进入感觉神经元，然后通过劫持快速轴突逆行运输系统，加速向神经元细胞体的传播。到达中枢神经系统后，病*通过不同的机制来促进细胞间的传播。狂犬病病*、伪狂犬病病*、单纯疱疹病*1型和麻疹病*等通过突触释放或项链细胞之间的融合再次感染周围神经元细胞。
人类呼吸道合胞病*通过血源性途径从肺部传播到中枢神经系统
流感病*通过迷走神经从肺部传播到中枢神经系统
人类冠状病*通过嗅球到达中枢神经系统
在重症呼吸道病*感染的患者中，呼吸道病*引起的感染不仅局限于呼吸道，还可能引起神经异常症状，临床表现为癫痫、意识丧失和脑炎等。人类呼吸道合胞病*可通过血源性途径从肺部传播到大脑，流感病*到达肺部后经迷走神经传播到中枢神经系统，人类冠状病*通过嗅球到达中枢神经系统。
虫媒病*通常在蚊子、蜱虫、苍蝇、螨虫等吸血过程中传播给脊椎宿主。虽然大多数虫媒病*感染不会导致神经侵袭性疾病，但包括寨卡病*、基孔肯雅病*、乙型脑炎病*、西尼罗河病*、圣路易斯脑炎病*、托斯卡纳病*和裂谷热病*等在内的虫媒病*是造中枢神经系统感染最严重的风险之一。
虫媒病*进入中枢神经系统的途径
虫媒病*入侵中枢神经系统的途径包括：a.沿着嗅觉神经束扩散后到达中枢神经系统；b.沿着周围神经元的轴突微管逆行运输进入中枢神经系统；c.虫媒病*通过跨细胞运输或细胞旁途径进入中枢神经系统。此外，被虫媒感染的白细胞也可能通过细胞旁或跨细胞途径进入中枢神经系统，即”特洛伊木马”机制。
◆真菌
全球每年有万人死于中枢神经系统真菌感染。真菌对中枢神经系统的侵袭主要发生在CD4+T细胞反应受损的个体中，包括艾滋病、免疫抑制剂或某些恶性肿瘤患者。芽生孢子菌、球孢子虫、组织胞浆菌等机会性致病真菌均可引起中枢神经系统感染。
隐球菌感染是真菌性脑膜脑炎最常见的原因。新生隐球菌通常是吸入获得，其*力因子有助于隐球菌的肺外传播，导致血流感染，随血源性途径进一步扩散至靶器官，脑膜脑炎最为常见。
新生隐球菌感染大脑的机制
隐球菌进入中枢神经系统的潜在途径包括：1）真菌与脑内皮细胞的直接相互作用，导致游离真菌的内吞作用和随后的跨细胞作用；2）破坏血脑屏障内皮细胞之间的紧密连接，游离的真菌通过细胞旁途径进入中枢神经系统；3）利用特洛伊木马“穿越”，即真菌劫持吞噬细胞后穿过血-脑屏障。
白色念珠菌是人类口咽和生殖道中最常见的真菌。当机体免疫系统受到干扰或者抑制时，如长期使用抗生素或激素治疗等情况下，这种机会性致病菌将会导致人体感染。白色念珠菌病往往在分娩期间传播到新生儿，导致侵袭性念珠菌病。然而，白色念珠菌通过血-脑屏障的机制尚不清楚，可能是经细胞旁或跨细胞途径，又或者通过单核细胞进入大脑。
◆寄生虫
通常认为，寄生虫通过破坏血-脑屏障进入中枢神经系统有3种可能的机制：单核细胞运输并穿过内皮细胞；寄生虫直接穿透和跨越屏障迁移；或者在内皮细胞内生长并进入脑实质。
棘阿米巴导致血-脑屏障紊乱的可能机制
棘阿米巴肉芽肿性脑炎（AGE；又称肉芽肿性阿米巴脑炎）主要发生于免疫功能低下的患者，死亡风险极高。易感因素包括艾滋病*感染、糖尿病、免疫抑制治疗、恶性肿瘤、营养不良或酗酒。在人体内，棘阿米巴属通常是通过血液传播至中枢神经系统，而其他自由生活的阿米巴属则通过嗅神经上皮途径进入大脑。作为一种细胞外病原体，棘阿米巴很可能通过细胞旁途径破坏紧密连接和/或通过跨细胞途径产生内皮细胞损伤，这可能会导致血脑屏障的紊乱。
弓形虫向中枢神经系统的迁移
作为一种细胞内专性寄生虫，弓形虫通过血液中循环的CD11b+单个核细胞可从感染部位播散至全身。在大脑内部，弓形虫可侵袭多种细胞如星型胶质细胞、小胶质细胞和神经元细胞等。在这些细胞内，弓形虫分化为生长缓慢的缓殖子。研究表明，弓形虫寄生的白细胞能够跨越血脑屏障，这也是中枢神经系统感染的“特洛伊木马”模型的基础。
总结
血脑屏障是人体内最紧密的屏障之一，能够保护大脑免受伤害，如感染。事实上，血液传播的众多细菌中仅一小部分可以穿过血脑屏障导致脑膜炎。尽管中枢神经系统的屏障能够保护大脑免受病原体的侵袭，但一些病原体显然已经调整了入侵的策略。这些策略包括一些病原体通过跨细胞、细胞旁途径或利用特洛伊木马机制穿过血-脑屏障打开通往人类大脑的入口。
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