表1。例脑动静脉畸形总结。
CEEH的外科处理由于与CEEH部位相关的神经系统进行性恶化，5例患者接受了手术。1例因进行性CEEH扩大而接受手术切除。在这后一病人中，增大的右侧额叶肿块与发生头痛和左侧偏瘫有关;该患者在分期放射外科前16年接受过多次氰基丙烯酸异丁酯栓塞（isobutylcyanoacrylate）治疗。这6例患者均无突发性颅内出血或突发性神经系统功能障碍。表2。CEEH患者AVM特征及初始SRS治疗总结
表3。CEEH患者的后续治疗和闭塞间隔时间总结。
术中未见开颅及CEEH切除相关并发症。1例患者术后出现迟发硬膜外脓肿和脑膜炎，需要引流，随后放置腰穿引流管；这个病人完全康复。所有患者在CEEH切除后至少随访3个月。在他们最近的随访中，所有6例神经功能稳定或改善(表4)。表4。发生CEEH的患者及其结果总结。
组织病理学对所有6例切除的CEEH的组织病理学检查显示混合慢性组织血肿伴有纤维化区域和玻璃样变血管和罕见的和不成熟的血管扩张的新血管形成，且有不同的口径和厚度血管空间。在一些标本中观察到边界清楚的结节。周围软脑膜和胶质实质组织纤维化，广泛含铁血*素沉积，慢性淋巴浆细胞炎症，含铁血*素的巨噬细胞聚集。未发现残余AVM(图3)。图3。CEEH肉眼标本(A和B)显示有组织的血块，其中嵌入有血栓的AVM血管。组织病理学分析(C，原始放大倍数x50),显示混合的慢性组织血肿，有纤维化和玻璃化的血管区域，罕见的新生血管区域，不成熟的扩张血管和不同口径和厚度的血管间隙。讨论罕见的AVM结局事件脑动静脉畸形是一种不常见的血管病变，如果不及时治疗，其并发症发生率和死亡率都很高。在这些病变的处理中使用了各种不同的范式，每一种都有其固有的优点和局限性。SRS是一种安全有效的治疗脑动静脉畸形的方法；然而，这种治疗方式的主要局限性是在被证实完全闭塞之前需要2-5年的潜伏期。放射外科通过诱导内皮损伤、动脉内平滑肌增生、胶原和细胞外基质沉积以及血管血栓形成，导致渐进性AVM闭塞。在栓塞前的潜伏期内，患者仍有AVM出血的风险。研究表明，AVMSRS后的前5年，患者每年出血率为1.5%-2.0%，之后每年0.5%。在确认闭塞后，AVM出血的年风险下降到1%的累积终生风险。根据我们对30年期间接受SRS治疗的多例AVM患者的经验，我们发现6例患者出现CEEH，这是SRS治疗AVM的晚期并发症。在我们的队列中，估计每年的事件发生率为0.事件/人-年。对相对较少的SRS治疗后的长期结果研究描述了CEEH的检测和管理。可能导致发生CEEH的因素尚不清楚CEEH的发生机制。这6例患者在诊断CEEH时均有血管造影证实的AVM闭塞。Park等，Takeuchi等对7例日本已发表的患者进行了研究，所有患者均在病理上确认了残留AVM畸形血管巢。AVM病灶不完全闭塞是否为CEEH的危险因素仍有争议。高浓度的血管内皮生长因子(VEGF)可能会促进新生血管的增殖和随后发生出血，然后是逐渐的血肿扩张。已在血肿周围毛细血管中检测到VEGF的表达，提示其在血肿形成和扩张中的作用。在本系列中，不能进行VEGF染色。组织学上，血肿由密集的包裹外包膜和广泛新生血管的纤维弹性内层组成（hematomaconsistsofadenselycollagenousoutercapsulewithanextensivelyneovascularizedfibroelasticinnerlayer）。内层有广泛的新生血管，血块周围有大量扩张的毛细血管（Theinnerlayercontainsextensiveneovascularizationwithabundantdilatedcapillariessurroundingtheclot）。以往的报道文献中各种研究都描述了CEEH(表5)。Park和同事确定了一个研究系列中5例SRS中后扩大血肿接受切除术的患者。在他们的研究中，出现症状的时间为治疗后2-12年，从出现症状到手术的时间为3个月到1.6年。5例患者中有4例表现为局灶性运动障碍，1例表现为顽固性头痛。所有患者术后均有改善，但有1例患者术后11个月出现严重出血。在我们的系列研究中，5例患者中有3名接受了重复再次SRS治疗残留的AVM。Hasegawa等人对例接受SRS治疗的小儿AVM患者进行了研究，确定了7例(4%)CEEH患者，其中4例需要手术切除（surgicalevacuation）。在有4例患者的研究系列中，Nakamizo和他的同事观察到放射外科治疗11年后形成的血肿。所有4例患者血肿形成时AVM病灶均未完全消除。表5。放射外科治疗颅内动静脉畸后报告的CEEH患者总结。有趣的是，大多数CEEH患者伴有病灶周围水肿和局灶性神经功能障碍，手术切除潜在血肿后症状迅速好转。在我们的系列研究中，没有患者出现需要立即手术治疗的神经系统突然恶化。事实上，在实施手术干预前的2到9个月，患者都接受监测。由于我们发现这种血肿随着时间的推移会缓慢扩大，因此我们认为持续监测对于及时发现新的障碍并进行相应干预是很重要的。其中5例患者由于出现新的神经功能障碍而需要手术治疗CEEH，而1例患者由于连续影像学上血肿逐渐扩大而进行手术治疗。在我们的系列中，有一位患者在血肿附近出现囊肿，这在1%-3%的SRS治疗AVM经验中被描述过。Hasegawa和同事计算儿科患者累计3年形成囊肿和CEEH的发病率为0.6%,,5年的为1.2%，10年的为5.2%,15年的为6.3%和20年的16.0%,而接受SRS治疗的成年AVM患者5年形成囊肿和CEEH的发病率为0.8%,10年的为2.8%和15年的为7.6%。CEEH管理结果CEEH治疗的结果当患者出现症状并伴有影像学证据进展时，CEEH的治疗方法是切除。6例患者治疗后神经功能良好，随访期间神经功能稳定或改善。我们的一位患者术后硬膜外脓肿需要手术和静脉注射抗生素。如上所述，Park等报告了5例需要切除的扩张性血肿。在他们的5例患者中，有4例患者术前神经功能障碍得到改善。值得注意的是，1例患者术后11个月出血复发，导致严重残疾。Takei等总结了12例患者，其中11例接受了手术治疗，神经功能得到改善。另一篇报道描述了一例患者，最初接受CT引导的囊肿穿刺，然后出现了需要切除的CEEH。虽然文献记载的经验很少，但现有的报道都主张切除囊壁以获得最佳的长期结果。研究的局限性本研究的单中心回顾性性质以及SRS治疗颅内动静脉畸形后CEEH的低发生率代表了我们的主要研究局限性。未进行VEGF染色和定量。我们的中心是一个三级医疗转诊中心，有大量的病例和复杂的病例管理;我们的经验可能不能推广到其他机构。未来，在国际放射外科研究基金会的指导下，一项更广泛的长期结果研究可能会进一步阐明CEEH的识别、发生率、病因和管理。结论根据我们的经验，SRS治疗颅内AVM后CEEH是一种罕见的现象，其发生率为0.例/人-年。对于伴有复发性出血、扩大和进行性神经功能障碍的CEEH，建议完全清除血肿。考虑到CEEH的潜伏期，有必要对接受SRS治疗的AVM患者进行长期影像学随访。对CEEH的影像学、外科和组织病理学方面的认识可能有助于进一步分析未来防止其发展的方法。附录CEEH是SRS治疗颅内AVM的一种罕见的迟发并发症，我们组最近通过回顾过去30年里多例接受SRS治疗的AVM患者，报告了他们的经验。我们发现CEEH的发病率为0.事件/人-年。我们系列的6例患者在接受SRS治疗和发生CEEH期间均有影像学和血管造影证实的AVM闭塞。根据文献报道的患者，我们认为完全切除CEEH是必要的，以防止临床恶化和放射影像学进展和扩大。由于CEEH文献报道较少，尚不清楚其病理生理学及形成和扩大的机制。在我们的患者中，AVM完全闭塞且没有血管造影复发的证据，这使得AVM出血的可能性极低。因此，许多作者假设CEEH起源于VEGF的释放，导致新生血管和脆弱的包裹状血管的形成，反复出血，随着时间的推移在其周围的厚纤维壁(血肿包膜)中累积，类似于慢性硬膜下血肿。VEGF是调节内皮细胞生长分化的重要细胞因子。它一般在大脑中表达，见于神经元、星形胶质细胞、颗粒细胞、脉络膜丛和纤维细胞。一般在缺氧时VEGF的表达增加。VEGF通过在血管内皮细胞的细胞质中形成囊状的细胞器（vesicularorganelles）来促进血管生成，增强血管的通透性。有意思的是，放射外科诱导的血管损伤和缺氧被认为是VEGF释放和CEEH形成的罪魁祸首（culprits）；然而，这一理论至今尚未得到证实。据我们所知，在CEEH中只有5例报告证实了VEGF的表达。Taguchi等报道了一例SRS治疗右额Spetzler-MartinIII级AVM后完全闭塞后的CEEH。免疫组化分析显示包裹内血管内皮细胞弥漫性VEGF染色，血肿机化（organizedhematoma）。同样，Nakamizo和同事，在对2例CEEH的免疫组化分析中使用了VEGF和VEGF受体1(VEGFR-1)的特异性抗体。作者观察到新生血管的内皮细胞和血肿包裹颗粒内层的肌成纤维细胞中强烈的VEGF表达，以及肌成纤维细胞中强烈的VEGFR-1表达（strongVEGFexpressionintheendotheliumofnewlyformedbloodvesselsandmyofibroblastsinthegranulatinginnerlayerofthehematomacapsuleaswellasstrongVEGFR-1expressionbythemyofibroblasts）。Takei等报道了一例SRS治疗后近20年的CEEH，采用切除术治疗，Takeuchi等报道了另一例采用CT引导下抽吸治疗的CEEH。两组均使用酶联免疫吸附试验(ELISA)来量化在CEEH中的VEGF表达浓度。他们报告VEGF浓度分别为12,和7,pg/ml，表明在他们的标本中VEGF高表达。免疫组化的一个问题是，因为像VEGF这样的分子是可扩散的，很难定位它们的细胞来源。由于原位杂交标记相对不易扩散的mRNA分子，该技术可以更精确地定位和描绘产生VEGF的细胞。为了明确VEGF在CEEH形成和扩大中的作用，我们对本研究报道的6例CEEH患者进行了VEGF原位杂交，以确定VEGF基因表达的细胞来源。我们发现在CEEH中VEGFmRNA的表达(图4AD)；然而，与胶质母细胞瘤等VEGF高表达肿瘤相比，在CEEH中VEGF的表达要少得多(图4E和F)。正如预期的那样，VEGF主要在血肿包裹和肉芽组织的内皮细胞中表达，而不在星形胶质细胞或星形细胞突起（intheastrocytesorastrocyticprocesses）中表达(图4D)。在胶质母细胞瘤,VEGF生产集中在肿瘤星形胶质细胞的坏死区域的边缘（focusedinneoplasticastrocytesthatbordernecroticregions），不再表达GFAP(图4E和F)。图4。低倍放大(A)HE染色显示炎性细胞伴出血伴新生血管。原位杂交低倍(B)和高倍(C)显示在血肿包裹内新生血管内皮细胞内表达VEGFmRNA(红色)。高倍(D)原位杂交显示血肿肉芽组织内有VEGF(红色)和有胶质纤维酸性蛋白(GFAP;蓝色)mRNA表达。在肉芽组织细胞中检测到分散的VEGF信号，但在反应性星形胶质细胞内未见共存(蓝色)。对胶质母细胞瘤的原位杂交显示在肿瘤细胞毗邻中央坏死区域有VEGF(红色)高水平的表达,而肿瘤周围星形胶质细胞保持GFAP表达(蓝色)和无VEGF表达(E和F)。原始放大40倍(A,B,E)和倍(C,D,F)。还需要进一步的报告来阐明VEGF在发生CEEH中的作用以及使用如贝伐单抗等抗VEGF药物以避免这种罕见的、SRS治疗AVM的晚期并发症的进一步扩张的可能性。伽玛刀张南大夫